在筹备期间，蒋介石企图邀请吴大猷指导原子弹的研制，并将发展原子弹的内部文件交给了吴大猷审核。然而，出乎蒋介石意料之外，吴大猷却认为台湾腹地狭小，在战略上不利于从事核子战争，因而强烈反对台湾发展核武器。蒋介石接到吴大猷的反对意见后非常生气，他在日记中说：留美科学家如吴大猷者，自由不羁，只知自己个人威望，而不知国家利害，亦不审政情艰巨与国际环境，殊为可叹。此种成事不足，败事有余之学者，建设工作尚未开始而先被破坏，殊为可痛，奈何之何哉。
昨日上午，以吴大猷发表政策性之科学十年建设之经费数字，且对国防科学之经费特别提出，此为泄露国家机密，且擅自发表国家政策，以引起“匪共”与国际之惊忌，不胜忧闷。下午，见静波、少谷、经国，商讨如何减轻吴言乱语之分量与国际之疑忌，并取消下午约吴之茶会，对吴作不严之教，未知果能使之觉警。
尽管遭到吴大猷的反对，蒋经国仍继续推行原子弹研制计划。1969年7月1日，“中山科学研究院”正式成立，设四个研究所：第一研究所主要负责研制原子弹；第二研究所研发火箭；第三研究所研究电子；第四研究所研发军用化学。此外，还设置了计划、设施供应、行政、主计等四个后勤支持组。然而，随着中美关系的改善，美国政府逐步调整原先暗助与放任台湾发展核武的政策，在美国的干预下，台湾发展核武的计划最终夭折。
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