代理国民政府宣传部长
1925 年9 月，毛泽东由长沙来到广州，当时广州已成立了国民政府，国民党中央执行委员会常务委员、政治委员会主席和宣传部部长汪精卫为政府主席。汪精卫管不了这么多的工作，他看中了年轻且有才华的毛泽东。10 月5 日，汪精卫向国民党中央常务会议推荐毛泽东代理宣传部长。常务会议当 即通过。
毛泽东于10 月7日到部任事，随即召开第一次会议，提交宣传计划和编纂事宜。决定先组织专人根据已出版的中外文报刊，针对工农商学各界的知识程度，有分别地制订宣传、编纂计划。会议还提请中央执行委员会发出通知，以后有关党义的宣传品，都得先交宣传部审查。毛泽东为国民党中央宣传部等领导机构起草了许多指导性的文件，现在台湾的国民党党史馆仍然保留着毛泽东当年亲笔起草的文件。
当时政局动荡造成交通不畅，国民党的一些宣传品几乎仅及广东一省。中央和各地的机关，也限于条件疏于联系。11月，毛泽东以中央宣传部的名义向国民党中央建议，应在上海设立交通局，作为中央与各地党的机关联系的部门。国民党中央立即同意这一建议，设立交通局，并由宣传部管理。本是一潭死水的中央宣传部，通过建立一系列的工作制度，立即活跃起来。次年5月，毛泽东离开宣传部时，中央宣传部的工作范围再也不仅限于广东一 省，而是遍及12个省市。
1925 年11 月12 日，在中央执行委员会第119 次会议上，毛泽东被推选为国民党二大代表资格审查委员会委员。11月23日，林森和张继等在北京西山非法召开所谓一届四中全会，史称西山会议，掀起反苏反共的逆流。11 月27日，由中央执行委员汪精卫 等10人和候补中央执行委员毛泽东等5人通电各级党部，指出在北京西山召开的所谓中央全会为非法，并警告西山会议派“勿持异端，致生纠纷”。在国民党中央执行委员会第125次会议上，通过了由毛泽东起草的《中国国民党对全国及海外全体党员革命策略 之通告》，一针见血地指出，西山会议派是在分裂国民党，是叛党行为，并斩钉截铁地表示：“若吾党之 革命策略不出于联合苏俄，不以占大多数之农工阶级为基础，不容纳主张农工利益的共产派分子，则革命 势力陷入孤立，革命将不能成功。”
1926 年1月1日至9日，国民党二大在广州召开，毛泽东在会上作宣传报告。会议讨论《党务报告决议案》时，有代表提出，国共之所以常出纠纷，是因为在国民党内的共产党员没有公开自己的身份和活动，国民党员加入共产党时又没有通过国民党在“该地党部之许可”。毛泽东有针对性地予以解释，他说：共产党员从不怕声明自己是共产主义者， 问题是“在共产党的友党中国国民党势力之下公开是可以的。但在他处，也要公开，就马上要给人解 散消灭”，这是因为“在中国共产党一日未能取得法律地位，是不能不秘密的”，“无论何党，党员出党 入党应有绝对自由，实不必有若何的限制”。毛泽东的发言入情入理，那位代表收回了自己的意见。
在国民党二大上，毛泽东继续当选为候补中央执行委员，并继续代理中央宣传部部长。可是，5月15日至22日召开的二届二中全会，通过蒋介石提出的《整理党务案》，迫使在国民党内担任部长的共产党员纷纷辞职，毛泽东就是此时辞去代理宣传部长一职的。
